La iglesia de Santiago fue la última en empezar a construirse y la que más tiempo requirio. Los 150 años que tardó en construirse se explican por estar financiada por aportaciones de los fieles de Medina y de las cofradias penitenciales.

Comenzó a contruirse en 1533, bajo la dirección de Gil de Hontañón. Posteriormente, intervienen afamados arquitectos de distintas épocas, como Alonso de Tolosa, Juan de la Hermosa, Felipe Berrojo, ... Semejantes cambios en la dirección de las obras explica la diversidad de estilos que cohabitan en la iglesia. Como muestra, las fachadas del edificio. La portada sur (Imagen ampliada, 78 Kbytes) es plateresca de Miguel de Espinosa; La portada norte es gótica, obra del propio Gil de Hontañón; y la fachada principal (Imagen ampliada, 70 Kbytes) , del clasiscista Álvaro de Tolosa.

El estilo general del edificio es gótico, con 3 naves de 20 columnas. Dos de ellas cierran el arco del coro. En su interior (Imagen ampliada, 72 Kbytes), lo más sorprendente es su luminosidad y su grandiosidad, resaltada por la altura de la bóvedas. La sacristía tiene una extraordinaria cajonería, y dos relieves de alabastro.

Impresionate también es el retablo mayor. Ejecutado por Diego de Suhano, Francisco Pérez y Tomás de Sierra. Es de estilo barroco de principios del siglo XVIII. Los dos retablos que cubren el ábside interior son de la misma época.

Sobre el coro de la iglesia existe un órgano, realizado por Gregorio González, también de esta época.

En el interior del templo están así mismo los pasos procesionales de la Semana Santa riosecana.

El templo fue declarado "Monumento Histórico Artístico" el 8 de octubre de 1964.